El estudio de la ivermectina: la ruptura con la bioética

El 4 de febrero de 2022, Philip Cohen, director de SocArXiv —repositorio digital sobre ciencias sociales que permite compartir artículos que no han sido evaluados por pares—, comunicó que el trabajo “Ivermectin and the odds of hospitalization due to COVID-19”,  de José Merino, Víctor Hugo Bojar, Oliva López, José Alfredo Ochoa, Eduardo Clark, Lilia Peterson y Saúl Caballero, había sido retirado de la plataforma.

El objetivo del estudio fue medir el efecto de una intervención poblacional en la Ciudad de México en el número de hospitalizaciones por covid-19. Metodológicamente, los autores reportaron que habían realizado un estudio cuasi-experimental en donde se evaluó el efecto de administrar un kit con ivermectina, paracetamol y aspirina. Por definición, en los estudios cuasi-experimentales la intervención es activa. Es decir, los investigadores administran intencionalmente un tratamiento a los sujetos de estudio y otro diferente a los controles. A diferencia de un estudio experimental, en este diseño la intervención no se administra de manera no aleatoria, no se requiere necesariamente de un grupo control y los investigadores suelen no tener control sobre el tratamiento.

Hubo tres motivos que causaron que se retirara el artículo: que transmitía información errónea al promover el uso de un medicamento no aprobado para el tratamiento de covid-19; que el trabajo había sido usado por gobierno de la ciudad para justificar el reparto no ético una medicamento no aprobado para el tratamiento de covid-19, sin el consentimiento apropiado ni haber seguido los estándares éticos para la investigación en humanos, y que los autores no habían declarado correctamente sus conflictos de interés.

¿Cuáles son las anomalías éticas de este estudio?

Los autores refieren que se trató de un estudio en donde administraron un kit de ivermectina a 77 381 pacientes y los compararon con 156 478 pacientes sin ivermectina. A los pacientes del grupo de control no se les administró la ivermectina porque en ese momento el gobierno de la ciudad todavía no había puesto en marcha la política de administración masiva. Posteriormente, los autores reportaron haberle dado seguimiento telefónico a 57 598 pacientes con ivermectina y a 18 074 sin ivermectina.

Después de revisar el texto de Merino y colaboradores, destaco las siguientes anomalías:

1. A pesar de ser un estudio cuasi-experimental con una intervención, no se registró el protocolo ante un Comité de Ética en Investigación.
2. Tampoco se registró el protocolo ante Cofepris.
3. No hay evidencia de que se le haya informado a los pacientes que sus datos clínicos, el seguimiento telefónico y la información sobre sus hospitalizaciones serían utilizados para la evaluación de una política pública, ni para un estudio clínico ni para la elaboración de un manuscrito científico.
4. Existen serias fallas metodológicas que también recaen en el ámbito de la ética:
1. Aunque las deficiencias en el diseño metodológico se intentaron subsanar con análisis estadísticos, esto no compensa la falta de aleatorización, y la falta de un control ciego.
2. No se comparan momentos iguales de la pandemia entre casos y controles. Es decir, las variantes circulantes, las tasas de incidencia, mortalidad, letalidad, ocupación hospitalaria y clima no son comparables entre ambos grupos.
3. No se registró adherencia al tratamiento, efectos adversos ni secundarios.
4. No se reportan criterios de selección de sujetos (inclusión, no inclusión y eliminación). Desconocemos la homogeneidad de los grupos y la validez de la muestra.
5. No se calculó el tamaño de muestra necesario para observar el efecto deseado.
6. No hubo grupos de control sin paracetamol ni aspirina, por lo tanto, no se puede inferir si el resultado es por la ivermectina o por los otros fármacos (o por los tres juntos). 
5. No se le proporcionó a los pacientes un consentimiento informado ni un aviso de privacidad sobre el manejo de sus datos personales.
1. Hay que considerar que era un estudio de administración de un fármaco para un nuevo tratamiento, el cual se considera en el mejor de los casos como una investigación con riesgo mayor que el mínimo (Fracción III del artículo 17 del Reglamento de la Ley general de Salud en Materia de Investigación para la Salud).
6. Tampoco se informó a los pacientes que la administración de ivermectina no era una terapéutica aprobada para covid-19, y que su uso sólo estaba justificado en el marco de estudios clínicos experimentales.
7. No se recabaron datos de efectos secundarios, efectos adversos ni interacciones medicamentosas.
8. La metodología no hace referencia a criterios de selección o al rechazo para la administración de ivermectina de acuerdo con contraindicaciones médicas o por posibles interacciones farmacológicas.
9. Los autores no declararon los pertinentes conflictos de interés en lo referente a la realización del estudio, la compra de ivermectina, la implementación de la política pública y las consecuencias de haber obtenido un resultado positivo.

En resumen, este es un trabajo que metodológicamente carece de validez interna y externa. Partiendo de los puntos anteriores, enlisto las leyes, normas y códigos violados por los autores:

Del Reglamento de la Ley general de Salud en Materia de Investigación para la Salud, se violaron los siguientes artículos:

1. Artículo 13: “Deberán prevalecer el criterio del respeto a su dignidad y la protección de sus derechos y bienestar”.
2. Fracción V del artículo 14: “Contará con el consentimiento informado y por escrito del sujeto de investigación…”.
3. Fracción VII del artículo 14: “Contará con el dictamen favorable de las Comisiones de Investigación, Ética y la de Bioseguridad…”.
4. Fracción VII del artículo 14: “Se llevará a cabo cuando se tenga la autorización del titular de la institución de atención en salud…”.
5. Artículo 15: “Cuando el diseño experimental de una investigación que se realice en seres humanos incluya varios grupos, se usarán métodos aleatorios de selección…”.
6. La ausencia de un consentimiento informado también implica la violación de los artículos 21 y 22.
7. Artículo 62: “Las autoridades correspondientes de las instituciones de atención a la salud que realicen estas investigaciones [nuevo recurso terapéutico] deberán obtener la autorización de la Secretaría [de Salud]”.
8. No se cumplieron ninguna de las cinco fracciones del Artículo 63.
9. No se hace referencia a qué fase de investigación farmacológica corresponde de acuerdo al Artículo 66.
10. Artículo 69: “El empleo en seres humanos de medicamentos de investigación durante su valoración de las fases I a IV de investigación farmacológica clínica se hará con la autorización de la Secretaría”.
11. Al recolectar información clínica procedente de las bases de datos de hospitales de la Ciudad de México, también se violaron los artículos 113 a 116.

De la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial se incumplen con lo siguientes principios:

1. Principio I.2: “El diseño y la realización de cualquier procedimiento experimental que implique personas debe formularse claramente en un protocolo experimental que debe de presentarse a la consideración, comentario y guía de un comité…”.
2. Principio I.9: “En toda investigación en personas, cada posible participante debe ser informado suficientemente…”.
3. Principio I.10: “En el momento de obtener el consentimiento informado…”.
4. Principio I.12: “El protocolo experimental debe incluir siempre una declaración de las consideraciones éticas…”.
5. Principio III.3: “El investigador o el equipo debe suspender la investigación si estimase que su continuación podría ser dañina para las personas”.

Del Código de Nuremberg, normas éticas sobre la experimentación en seres humanos, se violan los siguientes artículos.

1. Artículo I: “Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario del sujeto humano”.
2. Artículo VII: “Deben hacerse preparaciones cuidadosas y establecer adecuadas condiciones para proteger al sujeto experimental contra cualquier remota posibilidad de daño, incapacidad y muerte”.
3. Artículo IX: “Durante el curso del experimento, el sujeto humano debe de tener libertad de poner fin al experimento…”.

Se incumplió con las Buenas Prácticas Clínicas:

1. Al no haber sido evaluado por un Comité de Ética se incumplió con el sexto principio.
2. Al no haber tenido consentimiento informado se incumplió con el noveno principio.
3. Al haber obtenido información sólo de base de datos a pesar de ser un estudio cuasi-experimental, no se documentó la evolución del paciente por lo cual se incumple con el décimo principio.

Se violaron los Artículos 7 al 9, 11 al 18, 36 y 37 de la Ley de protección de datos personales en posesión de los particulares.

Además, de manera sistemática y considerando todo el entorno del estudio en cuestión, tampoco se cumplieron con otros documentos, entre ellos:

1. Los principios y guías éticas para la protección de los sujetos humanos de investigación (Informe Belmont).
2. La Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos.
3. Las Pautas Éticas Internacionales para la Investigación y Experimentación biomédica en Seres Humanos de la Organización Mundial de la Salud (Pautas Éticas CIOMS).
4. El Convenio de Asturias de Bioética.

Por si lo anterior fuera poco, Saúl Caballero Ramírez —coautor de este trabajo— ha expresado que José Merino le habría pedido acomodar los datos para obtener diferencias estadísticamente significativas.

Paralelo a las violaciones realizadas por el equipo de Merino y colaboradores, el gobierno de la Ciudad de México también violó normas éticas y legales con la administración masiva de la ivermectina. De acuerdo con Animal Político, el gobierno de la Ciudad de México entregó 196 432 kits con ivermectina a partir del 28 de diciembre de 2020. Estos kits se entregaron a pesar de que el gobierno federal había solicitado en dos ocasiones no utilizar este medicamento para el covid-19. La primera fue el 6 de julio de 2020 y la segunda el 29 de enero de 2021. Además de la Secretaría de Salud, la Organización Mundial de la Salud, la Organización Panamericana de la Salud, la Agencia Europea de Medicamentos, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (EE. UU.), los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) y la Administración de Drogas y Alimentos (EE. UU.) habían reiterado que no existía evidencia científica para administrar ivermectina en covid-19 fuera del contexto de los ensayos clínicos.

Debemos recordar que esta historia inició cuando el gobierno de la Ciudad de México ejecutó una política pública masiva sin bases científicas. A pesar de que posteriormente se obtuvo la evidencia científica robusta (revisiones sistemáticas y meta-análisis) que demostraba la falta de beneficio de la ivermectina en el tratamiento de covid-19, y a pesar de que se publicaron las posturas oficiales de organismos especializados para no utilizar este fármaco, el gobierno de la ciudad continuó con su administración masiva.
Antes de administrar masivamente un fármaco a una población abierta deben cumplirse varios supuestos. En primer lugar, su uso debe de estar aprobado para dicha enfermedad. En segundo lugar, debe de ser un fármaco seguro y no tener efectos adversos que pongan en peligro la vida de los pacientes. En tercer lugar, no debe tener una alta frecuencia de interacciones con otros fármacos. En cuarto lugar, su beneficio probado debe estar por encima del riesgo posible. Y, en quinto lugar, la intervención debe ser costo-efectiva.

No queda claro si el artículo de Merino y coautores fue un producto de la política pública del gobierno de la ciudad o si la política pública que se encontraba en el ojo del huracán buscó generar a posteriori un producto científico que la justificara. En ambos casos, las violaciones y fallas legales y bioéticas son muy graves.

En un futuro cercano el impacto de las violaciones cometidas en este caso serán comparadas con otros sucesos que violaron a la bioética. Si permitimos que trabajos como el de Merino y colaboradores o políticas públicas como la del gobierno de Sheinbaum queden impunes, estamos abriendo la puerta de un camino sin retorno donde se vulnera todo lo protegido desde el fin de la Segunda Guerra Mundial.

Andreu Comas García
Médico Cirujano. Presidente del Comité de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí